1967年7月18日，江青、康生、陈伯达一伙擅自决定组织批斗刘少奇夫妇的大会，并对刘少奇进行抄家和人身迫害。刘少奇从此被剥夺了一切自由，单独关押，受尽折磨。1968年9月，江青操纵的“专案组”整理并报送中央三批所谓刘少奇的“罪证材料”，诬陷刘少奇是“大叛徒、大内奸、大工贼、大特务、大反革命”。1968年10月，通过了由江青、康生、谢富治等人凭伪证写成的《关于叛徒、内奸、工贼刘少奇永远开除党籍，撤销其党内外一切职务的决定》。1969年10月17日，刘少奇被押往开封，同年11月12日，遭受诬陷和残酷人身摧残的刘少奇在河南开封病故。终年71岁。

1969年初，刘少奇患重病，由中南海特派的抢救组尽力予以抢救。1969年10月17日，他被押送到河南开封市内北土街十号“监护”，有预感诀别的刘少奇向家人最后说道：“好在历史是人民写的”。他的病本非难症，只因治疗不及时，引起多种并发症，特别是上级通知——不宜透视、拍片、会诊，不久又将北京来的人员和药品全部撤回。刘少奇在被囚禁期间遭受到非人道的虐待，最终于同年11月12日凌晨六时病逝，享年71岁。

刘少奇蒙难至死，他的尸体火化单，姓名为“刘卫黄”、职业为“无业”。刘少奇逝世后，遗体就地秘密火化，“火化申请单”使用的姓名是“刘卫黄”，职业是“无业”，死因是“病死”。

1980年2月中共十一届五中全会通过《关于为刘少奇同志平反的决议》，决定为刘少奇平反，恢复了他作为“党和国家领导人之一”的名誉。5月17日在北京人民大会堂举行“迟到”的追悼会，邓小平代表中共中央致悼词。当天全国下半旗志哀，并停止一切娱乐活动。

5月19日，遵照刘少奇生前的遗言，他的骨灰撒归大海。1981年，中国公开审判林彪、江青反革命集团案，其中江青、谢富治、陈伯达等人因涉嫌组织参与诬告陷害、迫害刘少奇致死等，被分别判处死缓、有期徒刑等刑罚。

随着刘少奇名誉和身份进行全面平反，相关的纪念活动陆续展开。刘少奇著有《论共产党员的修养》、《关于土地改革问题的报告》等多篇，收入《刘少奇选集》，上下两集分别在1982年、1985年由人民出版社出版。1987年4月发行之第四套人民币100纸币（1980年版与1990年版）上，刘少奇成为纸币正面四人浮雕像之一，其余三位分别为毛泽东、周恩来和朱德。1988年，其出生地湖南宁乡县花明楼炭子冲也重新修葺其祖居，并以刘少奇故居命名，为全国重点文物保护单位之一。2000年，刘少奇逝世处被列为第三批河南省级文物保护单位和中小学德育教育基地。

2008年，中国召开纪念刘少奇诞辰110周年的活动。时任中国共产党总书记的胡锦涛在讲话上，评价刘少奇是“伟大的马克思主义者，伟大的无产阶级革命家、政治家、理论家，党和国家主要领导人之一，中华人民共和国开国元勋，是以毛泽东同志为核心的党的第一代中央领导集体的重要成员。”

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