1936年10月,他率部西渡黄河,血战河西走廊。西路军失败后,他率余部翻越祁连山,穿过戈壁滩,历尽艰辛,到达新疆。
抗日战争时期,他来到华中敌后组建华中抗日武装力量,历任新四军豫鄂挺进纵队司令员、新四军第五师师长兼政委和中共鄂豫边区党委书记,建立了拥有一千万余人的抗日根据地。日本投降后,任中原军区司令员、中共中央中原局副书记,领导了反对蒋介石围攻中原解放区的自卫战争,牵制了国民党30余万人的军队。
1946年6月,率部进行了震惊中外的中原突围,1947年10月,参与刘邓大军挺进大别山,率部重回大别山根据地,任重新组建的中原军区第二副司令员、中共中央中原局常委,协助刘伯承邓小平重建大别山根据地。
建国后,历任中共湖北省委书记、省政府主席兼武汉市委书记、市长,省军区司令员兼政委、中南局副书记,中南军政委员会副主席等职。1954年调任国务院副总理兼财政部长、财贸办公室主任和中共中央财经小组副组长,对发展我国社会主义财经事业作出了重要贡献。“文革”期间,同江青反革命集团进行了坚决的斗争,在极端困难的条件下,协助周恩来主持经济工作。1975年邓小平出来工作时,他是邓小平的支持者和合作者,在邓小平再次受到打击后他也被迫退出了政府工作。1976年10月,粉碎江青反革命集团,李先念是主要的决策者之一,为挽救党和革命作出了重大贡献。此后,历任中共中央副主席、中央政治局常委、中央军事委员会常委,1983年任中华人民共和国主席,1988年至1992年任全国政协主席。他是中共七至十二届中央员,八至十二届中央政治局委员,十一、十二届中央政治局常委。因病于1992年6月21日在北京逝世。